關鍵人物》研發檢測晶片 一滴血找出肝癌高危險群 一個發現，窮追30年 蘇益仁解開肝臟世紀之謎

這是肝癌令人害怕的地方，一旦發現大多為末期，因此加重治療的困難度。其中，B型肝炎更是肝癌的頭號殺手，台灣B型肝炎帶原者高達三百萬人，成為肝癌的不定時炸彈。

B型肝炎病毒究竟如何轉化為癌症？如何破壞肝正常細胞？如何促進肝細胞不正常增生？簡言之，究竟哪些B肝帶原者會惡化為肝癌？這個問題一直是醫學世紀之謎，國內外無數專家學者投入畢生精力，卻一直遲遲無人能解答。

重大突破！B肝表面抗原突變  容易致癌

直至有一個人，歷經三十年鍥而不捨地追蹤，終於破解這個困擾醫界長久的謎團，拼湊出B型肝炎導致肝癌的完整圖像。這項大突破的核心人物，就是抗SARS（嚴重急性呼吸道症候群）英雄、疾管局（已改制疾管署）前局長，現為國衛院特聘研究員與南台科技大學講座教授蘇益仁。

他發現，B肝導致肝癌的世紀之謎，答案就在B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列── 表面抗原突變株（pre-S mutant）。Pre-S作為危險前驅因子，一旦出現突變缺損，會累積在負責細胞內物質運輸的內質網，引起細胞壓力，並呈現毛玻璃肝細胞。
 

• 毛玻璃肝細胞：多見於B肝帶原者及慢性肝炎患者的肝組織，不透明似毛玻璃樣，故稱毛玻璃肝細胞。

最近韓國的研究顯示，B肝帶原者罹患肝癌的機率，比一般沒帶原者增加六成，肝硬化的風險則增加三倍。反之，若未帶有此基因突變者，罹患肝癌的風險則僅有五％至一○％，台大高嘉宏教授及高雄長庚陳建宏醫師的研究，也都證明這個發現。B肝致癌的隱形凶手終於現形，成為肝癌防治上的大突破！

如今，蘇益仁和成功大學醫學檢驗生物技術學系教授黃溫雅合作，已經順利開發出pre-S檢測晶片，並技轉給普生成功上市。透過檢測晶片，只需不到一西西的血液，就可以得知B肝帶原者是否帶有pre-S突變。一旦驗出pre-S，蘇益仁建議患者應該提高回診頻率，並在醫師評估下調整治療策略，減少肝硬化、肝癌風險。

從過去的研究顯示，B肝帶原者罹患肝癌機率，最高可達常人的一五○倍，倘若B肝帶原者擁有pre-S突變，罹患肝癌的機率，將大增至二五○倍。

更棘手的是，蘇益仁從最新研究中發現，過去認為B肝患者一旦e抗原呈陰性反應，e抗體轉陽性，B肝就已痊癒了；但事實上並非如此，其中仍有相當高的比例會演變成肝癌。

一度中斷！轉研究淋巴瘤  成國際權威

而且，許多四十歲以上帶原者，使用抗病毒藥物治療卻無效，血中表面抗原持久不退，蘇益仁和成大附設醫院病理部臨床病理科主任蔡弘文的研究也發現：「這些病患也同樣帶有pre-S突變及肝內出現毛玻璃肝細胞，抗病毒藥物治療無效，並且是肝癌發生的高危險群。」此研究已刊登於今年《腫瘤標靶》期刊（Oncotarget），健保署正考慮將其列為治療準則。

「許多B、C型肝炎的患者認為沒有症狀，追蹤一、兩次後就不見了，但再次就醫時，可能已經發展成肝癌。」台大醫學院名譽教授、好心肝基金會總執行長楊培銘說明。由於目前台灣B型肝炎帶原者高達三百萬人，未接受醫院確診人數，估計應該更多，其中，不但許多未長期追蹤，若又帶有pre-S突變，儼然是罹癌高危險群。

場景回到三十年前，當時還在念博士班的蘇益仁，手上正好有一批B肝病患的肝組織切片檢體。從中他發現一個詭譎的現象，有一坨一坨、像毛毛蟲一樣群聚的毛玻璃肝細胞，疑似為癌細胞前期增生的現象。

這現象讓蘇益仁好奇不已，喜歡追根究柢的他如獲至寶。但是無奈此研究也引起某教授的興趣，蘇益仁的研究被迫中斷，自此改變論文方向，轉而研究淋巴瘤。

「上帝關了一扇窗，必定開啟另一道門」，沒想到原本的阻礙，反而促成蘇益仁在淋巴瘤領域發光發熱，成為國際級EB病毒與T細胞淋巴瘤權威，世界衛生組織的國際淋巴癌研究小組，更邀請他成為二十五位專家委員之一。此小組每年開會的報告，還被列為全球準則。

念念不忘！再度檢視文獻仍未解  立志解密

雖然已經是國際淋巴瘤病理學大師級人物，蘇益仁卻依然對三十年前的「好奇」念念不忘。他再度檢視文獻，發現他在一九八六年所提出的問題，仍未獲得解答，當年的教授，僅是保守地將「毛毛蟲」增生現象予以描述，未有更進一步研究。

反而是蘇益仁，這位來自台南鄉下、僅有三十戶人家的貧窮小農村，父母沒念過書的研究者，追隨初衷，帶著對謎團未解的好奇心，在九八年重燃鬥志，決心揪出B肝背後的致癌元凶。

這條B肝解密的道路充滿坎坷，並未因為蘇益仁成為國際權威，而變得比較順遂。

二○○○年，蘇益仁成為全球第一位提出「pre-S突變是肝癌前驅細胞」的學者。但他在國內發表相關研究時，坐在台下的國內肝病權威大老，卻曾毫不客氣地回嗆：「我不相信你的研究！」

當時，沒有人相信被認為不具重要功能pre-S，表面抗原會是致癌蛋白。顛覆傳統認知的研究得不到認同，讓蘇益仁申請國科會的經費，連續三年都被打回票。

即使研究經費拮据，不斷遭遇四周質疑與嘲諷的眼光，蘇益仁仍不放棄，他堅持到底的精神，也吸引年輕後輩加入一起奮戰。

甫獲得「台灣傑出女科學家獎」（由吳健雄學術基金會、中華民國婦女聯合會和台灣萊雅共同主辦）的清華大學生命科學院分子與細胞生物研究所副教授王慧菁，當年還是博士班學生時，就被他的堅持與魄力所感動，「追隨著一起投入國病肝癌的研究」。

「依他在淋巴瘤領域神一般的存在，實在無須卑屈地堅持做pre-S的研究。但話說回來，如果沒有他的擇善固執，就不會有今日這些成果。」王慧菁抱不平地說道。

蘇益仁的堅持，不僅吸引王慧菁的追隨，也引起國際醫學界注意，美、日、韓等學者專家紛紛接力投入pre-S的研究，結果也都支持蘇益仁的發現。後來，甚至連當年質疑他的大老也轉變態度，在肝病年會邀請蘇益仁演講關於pre-S的研究。

開發新藥！已完成動物實驗  成效良好

蘇益仁的人生經歷與訓練，有別於傳統高高在上的醫科生，由於家境不好，他從小就嘗試過各種不同的生活。

蘇益仁曾當過記者，寫過三年社論，也因很早接觸社會各種現實，因此不畏權威、自由無框架的他，卻同時很務實地走出他的科學創新路。

肝癌高居癌症第二大死因，主因之一就是目前肝癌標靶藥物的療效仍不盡理想，只能延長存活期三個月。如果B肝帶原者能夠透過檢測，了解自身是否帶有pre-S突變基因，有利於後續追蹤治療。

目前，蘇益仁正著手投入pre-S基因突變相關的三款新藥開發，其中，創先例地首度將白藜蘆醇和薊草（silymarin）合併，目前已經完成動物實驗。若開發成功，將是全球第一款預防肝癌的藥物！

實驗結果顯示，將白藜蘆醇與薊草合併，在動物模式中可以抑制癌細胞高達九○％。前者是存在於紅葡萄的外皮及紅酒中的一種多酚類化合物，除了能激發長壽基因Sir2，而被喻為「仙丹」，也有抑制癌細胞的功效；後者則是歷史悠久著名的治療肝病的藥物。 

「二十年才磨一劍。」從青年到白髮，蘇益仁即使歷經噓聲打壓，仍誓言絕不放棄。「科學研究是一條孤獨的漫漫長路，只能默默地堅持下去，直到看見陽光。」幸好有他的堅持，才能為肝癌研究帶來曙光與希望。

蘇益仁

現職：南台科技大學生物科技系講座教授、 國家衛生研究院特聘研究員

經歷：成大醫學院暨附設醫院研究副院長、 國家衛生研究院感染症與疫苗研究所所長、 衛生署疾病管制局局長

學歷：台大醫學院病理學博士

成就： 1.1997年榮任WHO國際淋巴瘤研究小組代表長達十年。 2.長期投入越南第一兒童醫院，協助提升醫療技術，獲越南政府頒授胡志明「人道關懷獎章」及胡志明市榮譽市民殊榮。