自從六月二十七日,美國 PE 公司所屬的賽雷拉( Celera )基因研究小組,在白宮公布人類基因圖譜,作為研發癌症與其他疾病藥品之後,一時之間,生物晶片產業的前景彷彿一片光明,國內不少業者也紛紛嚷著要朝生物晶片之路邁進。
李鐘熙:無論是國外,還是國內,目前生物晶片都還稱不上是一個產業,多以研發、投資為主,離所謂的「生產事業」還有一段距離,以國外一千三百多家生技公司、三百多家上市公司來看,真正生產的公司不超過一百家,已有產品的不到其中一半,賺錢的更只有三、四十家。
但這不表示這個事業並不值得投資,從過去網路發展的軌跡,我們早就知道何謂「本夢比」、「本益比」,所以,等到產品出來再投資時,已來不及了,甚至淪為傳統產業。
投資報酬率常在產品出現前達到高峰
生技的特性牽涉到許多測試與實驗,包括臨床前實驗,及臨床一期、二期與三期,很多價值在早期就展現,而此價值正是投資的來源,這也就是生技的投資報酬率常常都比產品出現前,還要早幾步達到高峰的原因。
關於晶片圖譜定序,解碼工作尚未完成,其實才剛拿到密碼,正對密碼內容做進一步了解,而基因是決定遺傳的因子,存在於每一個人的細胞中,密密麻麻的,如果要將所有基因排序的資訊刊載出來,那麼,二百頁的電話簿寫上五本也寫不完。
基因解碼可了解某一段基因是和某種疾病或遺傳有關,在三十幾億的序列中,大概可找出十萬的基因,由於目前只找到一萬,還在初步階段,因此,有人預估將來可以找到六到十二萬的基因。
現在已經知道,有六○%的疾病和基因缺陷、基因表現有關係;了解基因,自然對開發新藥、疾病檢測有所助益,也大大提升人類的生命品質,所帶來的龐大商機不可小看。
有人說,基因圖譜的完成,就好像哥倫布發現新大陸一樣,哪裡有礦產,礦產裡面又有什麼樣的寶物,都還有待人類一一去挖掘,而這項挖掘工作,可能是十年,也可能是一百年,但隨時都有新的發現,就能立即引用,以癌症來說,每六個月,了解更多,對病患的療效就更有幫助。
生物晶片和生物資訊是基因密碼必備工具
從去年十二月到今年三月底,美國那斯達克股票飆漲,二○六檔中有七十四檔漲幅超過一倍,這些股票以生物晶片和生物資訊為主,因為這是找到基因密碼必備的兩項工具;說穿了,未來找不找得到密碼是一回事,但工具是必要條件,一定得用上。
生物晶片像是個硬體,生物資訊是個軟體,互相搭配可以產生很多商機,單獨使用也有很多商業利益。生物晶片和半導體一樣,小小的,只有幾平方公分,材料可能是玻璃、高分子塑膠材料,卻能在很短的時間內,提供大量而複雜的生物反應,提供許多資訊。
生物晶片有好幾種類別,有基因晶片、蛋白質晶片等,依照功用的不同,又可以分為感測、檢體兩大類,感測是指上面可以放 DNA、基因等,直接和生物體反應的物質,檢體則不做感測反應,例如血液、痰等,如何去分離、放大,就屬此類,晶片製作也有好幾種方法,有預先合成製造法、現地合成製造法等。
生物晶片要結合許多知識,包括基因的資訊、對生物與醫學的了解,及微機電、半導體、光學掃描等相關技術,所以,它不僅僅是純粹的生物技術概念而已,牽涉了各個層面,這也就是有不少人認為台灣既然在半導體、光電業都居領先,在生技業也應該大有可為的原因。
生物晶片被廣泛應用
生物晶片應用很廣泛,包括新藥開發、生物醫學研究的研發型應用,以及疾病臨床檢驗,與軍事、親子鑑定、刑事案件、環境與食品檢驗等等。目前應用最多的是在新藥開發與其相關領域,了解某種基因和疾病之間直接或間接的關係,而晶片正是幫助我們用於研發的最佳工具。
例如卵巢癌,利用生物晶片,可先從中做分類,再依此進行不同的治療方法;生物晶片應用在疾病上非常多,我們可以將人分為健康的與不健康的兩組,再利用生物晶片去比較這兩組在基因上的不同,甚至還可以進一步去分辨人類和果蠅的基因有哪裡不一樣,人類和老鼠的基因又有何不同,運用晶片找到許多訊息。
人和人之間的基因序列雖然很長、又複雜,但真正的差別只有千分之一,換句話說,人們之間有千分之九百九十九是一樣的,連人的第十一號染色體都和老鼠第二、四、七號染色體的某一段加起來是一模一樣的,所以,物種基因之間的比較,也可以了解彼此間的差別。
我常比喻人的整體基因就好比一個時鐘,基因解碼完成就像是時鐘內的零件都找到了,但零件散了一地,而每個零件的功能我們都不清楚,最好的方法是把零件一個個地拆掉,看看時鐘會不會停,就知道其中個別的功能,但我們不可能把人拆掉,只好借用老鼠,把牠拆掉做研究。
個人市場規模較大
基因經過生物晶片與生物資訊的比對,絕對可以帶來很多的商機。基因本身就是一個市場,舉凡各大研究所、醫院、藥廠,都要用到晶片來進行研究,其中,研究是目前最為活絡的市場,而醫院則正在積極起步中。
當然,我們希望這個市場會越來越大,市場越大意指生物晶片已進入到每一個人的生活領域,當你生病時,醫生就能從你所屬的生物晶片,獲知你個人的基因資訊,及過去的病史,再對症下藥。
如果是臨床用的晶片,需求量雖大,但售價與成本必須比較便宜,才能被市場接受;若是研究用的晶片,需求量較小,但因乘載的資訊比較複雜,價格也就較為昂貴。
所以,由此看來,生物晶片想要擴大市場規模,還是得往個人市場前進。要個人市場,必須符合幾項條件,第一,它的正確性很高,特定性也很敏感,一定要通過 FDA (美國食品)與藥物管理局與國內衛生署的許可; 其次,在進行前處理與後處理階段時,都必須非常方便、便宜;第三,數據的解釋要很容易被人了解,尤其是一般大眾;第四,檢驗速度要夠快,能省去醫生和病人的時間,否則,生物晶片提供快捷運算的意義就不見了。
最後,成本也是關鍵因素之一,現在檢驗一個肝的感染性疾病,通常只要二、三百元,生物晶片可能一次可以檢驗十種疾病,但也不能賣超過二、三千元,不然,價格太貴,就算再方便,市場也會受到局限。
我預估生物晶片的發展,會以微陣列晶片為主,目前國際上的售價,一個像一樣大小的生物晶片,視複雜程度,價格從一萬元到五萬元都有,接下來,會走進輔助性的 DNA 檢驗,接著, 血庫篩檢、健康檢查的市場也會慢慢成長,我認為,二、三年後,晶片製造市場的量,會大到一個相當可觀的地步。
微陣列晶片研究的市場不斷成長,全球需求一年大概需要二十萬片,公司用的、學校用的也都努力成長中,到了二○○二年,預計全球一年會有一百二十萬片的需求,若一萬元一片,也有一百二十億元台幣,潛力不小。
國際上有一些領先的公司,像是 Afymetrix,以光罩法製造晶片,一整套的設備需要三十萬美元,想和他們合作,沒有一百萬美元的單子,是不會接的,現在雖沒有真正產品,還處於虧損狀態,但已進入臨床,前途被看好,一年來股價已漲了十五倍。
專利問題越吵越烈
國內業界雖也是強強滾的狀態,但目前也沒有人賺錢,以藥廠、研究機構為最主要的市場,在競爭越形激烈的情況下,有幾點特別值得注意,第一是專利問題,大家的專利都很多,也互相交叉,Afymetrix 便宣布晶片四百點以上的都是它的專利,因而引發了和其他業者的訴訟案,我認為,必須花一、二年解決專利問題,產業發展才能繼續,最後走向互相合作、結盟的機會很大。
等到技術成熟度與標準問題也一一解決了,大家可以想像,就如同當年的半導體一樣,生物晶片未來的發展不言而喻,會有設計、代工、系統整合等等相關環節的水平分工出現,業界只會越熱鬧,而國內業者想要成功,最重要的是必須要有國外市場,走到國際舞台上。
郭東源:根據《經濟學人》指出,十九世紀是蒸氣的時代,二十世紀是電的時代,二十一世紀則是 DNA 的時代,可見,這次基因解碼意義重大。
生技業都在追求「標的」
各位一定很好奇,國內、外這麼多生技公司究竟玩的是什麼把戲?其實,大家都在追求所謂的標的( target ),可以治療病症的新藥標的。過去二十年來,我們所用的標的大約在三百到五百種,但始終無法突破,直到這次基因解碼完成,一般預估,標的可增加十倍,未來五年內,則有五千個標的出來,將可慢慢解決現在的一些疑難雜症。
依我的觀察, 將全球基因公司分為三類,首先是 Information Provider,提供一些基因數據資料, 像是即將在台灣設立分公司的 Celera, 第二類是Technology Provider, 擁有屬於自己的技術, 像是 Afymetrix, 第三類則是Product Provider,指的是有產品的公司, 也就是有標的的公司, 像是 Amgen等。
從基因公司在美國那斯達克上市的歷史來看,一九九六年達到高峰,有一百一十家掛牌,去年最差,只有十三家,今年預估會有五十家以上。基因產業到底有多大?把這些所有在那斯達克上市的公司資本額加總起來,約為三千億美元,說大不大,一家思科( Cisco )就超過了三千億美元, 但因前景看好,吸引力仍十足。
這些公司大多為 Information Provider,少有 Product Provider,今年產業有個現象,就是會因政治家的一句話,股價暴起暴跌,像是美國總統柯林頓一說基因資訊應公布,將研究成果分享給世人,相關股價就大跌。以前,基因公司多靠大藥廠過日子,在 Product Provider 日益壯大的情況下,大基因公司與小基因公司結合的趨勢會越來越明顯。
Celera 的危機:缺乏標的
從去年七月到今年七月, 那斯達克生技指數漲幅為一四○%,其中,Celera 去年不到二十美元,今年最高漲到二五○美元,因為股東為幾位大法人,使得交易量也集中在某一特定時期,倒貨也顯得容易。
Celera 的股價雖然漂亮, 但我認為未來將面臨的危機不小,由於 Celera 只提供 Information,沒有 Product,換句話說,也就沒有新藥的標的,前途令人質疑。再看看 Afymetrix,儘管技術非常嚴謹,但售價昂貴,萬一有一天有競爭者能提供相同的技術, 且定價低廉,Afymetrix 的危機即將出現, 傳統基因公司Amgen 雖因發明紅血球生長素,延長人類平均壽命零點五歲,對人類貢獻卓越,現也正在努力和小的基因公司合作,尋求新的標的當中。
所以,千萬不要小看小的基因公司,一旦這些公司找到了新的標的,並和大公司簽下合約,前途就極有可能被看好,而股價一路飆漲。
我曾和幾位美國分析師交換過意見,大家都覺得因為生技股籌碼集中,未來股價漲、跌幅在三○到四○%之間,是非常正常,且長遠來看,有產品的公司比只提供 Information 的公司,更值得投資。
大陸、日本發展生技野心勃勃
在生技產業中,專利非常重要。未來檢驗一個疾病,可能需要用上二、三千個基因,所需的專利也就非常龐大,所以,曾有人說台灣可以發展代工,但我以為並不可行,因為光是專利費用就所費不貲,根本毫無利潤而言,連代工行業將來能不能存在,都是個問號。在美國光是一九九六年就有五十萬個專利申請,現在擁有專利的情況也非常混亂,除非專利法能適時修正,否則此一混亂情形短期之內,恐怕很難獲得解決。
由於專利訴訟案不斷上演,導致得利於專利的最大贏家是律師,一個專利維持一年所需的費用是二十五萬美元,若手上有五十個案子,收入就更可觀了。
別說美國生技業競爭激烈,就連大陸、日本都是相當積極,堪稱台灣的頭號敵人。尤其大陸,生產成本低,發展新藥占盡優勢,基因定序的產量,更是台灣的十倍;日本的優勢在於藥廠相當完整,可以支持新藥開發,而新加坡雖然基礎建設不如台灣,但最近卻急起直追,一個基因研發計畫,就丟下十二億元台幣,不像台灣,全年的基因研究計畫才一億元台幣,又能吸引國外大廠合作,相當有競爭力。
因此,我認為現在正是台灣政府覺醒的時刻。依我走訪各研究機構,可以肯定地說,我國的研發水準並不遜於美國,只是缺乏一種機制,將這些好的技術帶到業界。以美國來說,擁有技術的教授出來開業,甚至擁有四、五家公司,都是非常正常的事,但國內卻不允許類似的事情發生,相當可惜。
台灣有錢、有人、有技術,相信只要我們有正確的方針,一定能即時趕上歐美先進國家的發展,可惜的是,台灣電子業對投資生技業似乎沒有多大興趣,和國外情況又大相逕庭。